MEDEDELING VAN DE FIRMA
Farmacotherapeutische categorie: Propulsiva, ATC‐code: A03F A 03
Domperidone is een dopamine‐antagonist met anti‐emetische eigenschappen. Domperidone dringt niet makkelijk door de bloed‐hersenbarrière.
Domperidonegebruikers, vooral volwassenen, krijgen zeer zelden extrapiramidale stoornissen, maar domperidone bevordert de afgifte van prolactine uit de
hypofyse. Het anti‐emetische effect is waarschijnlijk toe te schrijven aan een combinatie van perifere (gastrokinetische) effecten en een antagonisme van
dopaminereceptoren in de triggerzone van de chemoreceptor, die buiten de bloed‐hersenbarrière in de area postrema ligt. Experimenteel onderzoek bij dieren,
samen met de lage concentraties aangetroffen in de hersenen, wijzen op een overwegend perifeer effect van domperidone op de dopaminereceptoren. Onderzoek
bij de mens heeft aangetoond dat oraal domperidone de lagere oesofaegeale druk verhoogt, de antroduodenale motiliteit verbetert en de maaglediging versnelt. Er
is geen effect op de uitscheiding van maagsappen.
In overeenstemming met de ICH‐E14‐richtlijnen werd een grondige QT‐studie uitgevoerd. Deze studie, waarbij gebruik werd gemaakt van een placebo, een actieve
comparator en een positieve controle, werd uitgevoerd bij gezonde proefpersonen die maximaal 80 mg domperidone per dag (10 of 20 mg domperidone 4 maal per
dag) kregen. In deze studie werd op dag 4 een maximaal QTc‐verschil van 3,4 msec gevonden tussen domperidone en de placebo in de LS‐gemiddelde verandering
ten opzichte van baseline bij een dosering van 20 mg domperidone 4 maal per dag. Het tweezijdige 90% BI (1,0 tot 5,9 msec) overtrof 10 msec niet. Bij toediening van
domperidone in een dosering van maximaal 80 mg/dag (d.i. meer dan twee maal de maximaal aanbevolen dosering) werden in deze studie geen klinisch relevante
QTc‐effecten waargenomen.
Echter, twee eerdere geneesmiddelinteractiestudies gaven enige aanwijzing voor QTc‐verlenging bij gebruik van domperidone als monotherapie (10 mg 4 maal
daags). Het grootste tijd‐gematchte gemiddelde verschil in QTcF tussen domperidone en de placebo bedroeg respectievelijk 5,4 msec (95% BI: ‐1,7 tot 12,4) en 7,5
msec (95% BI: 0,6 tot 14,4).
Klinische studie bij zuigelingen en kinderen van 12 jaar en jonger
Een multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, prospectieve studie met parallelle groepen werd uitgevoerd om de veiligheid en
doeltreffendheid van domperidone te evalueren bij 292 kinderen met acute gastro‐enteritis tussen de leeftijd van 6 maanden tot 12 jaar (mediane leeftijd 7 jaar).
Naast orale rehydratatiebehandeling (ORB) kregen de gerandomiseerde proefpersonen domperidone orale suspensie in een dosis van 0,25 mg/kg (tot maximaal 30
mg domperidone/dag) of de placebo, 3 maal per dag, gedurende maximaal 7 dagen. Deze studie bereikte de primaire doelstelling niet, namelijk aantonen dat
domperidone suspensie plus ORB doeltreffender is dan de placebo plus ORT bij het inkorten van episodes van braken tijdens de eerste 48 uur na de eerste toediening
van de behandeling (zie rubriek 4.2).
Absorptie
Domperidone wordt snel geabsorbeerd na orale toediening, met piekplasmaconcentraties ongeveer 1 uur na toediening. Binnen het dosisbereik van 10 mg tot 20 mg
namen de Cmax‐ en AUC‐waarden van domperidone evenredig met de dosis toe. Een twee‐ tot drievoudige accumulatie in de AUC van domperidone werd
waargenomen bij herhaalde doseringen domperidone van 4 maal per dag (om de 5 uur) gedurende 4 dagen.
Hoewel de biologische beschikbaarheid van domperidone versterkt is bij gewone proefpersonen bij inname na een maaltijd, moeten patiënten met
maagdarmklachten domperidone 15‐30 minuten vóór een maaltijd innemen. De absorptie van domperidone wordt verminderd door een laag zuurgehalte in de
maag. De orale biobeschikbaarheid is verminderd door voorafgaande gelijktijdige toediening van cimetidine en natriumbicarbonaat.
Distributie
Domperidone bindt voor 91‐93% aan plasmaproteïnen. Onderzoek naar de distributie met radioactief gemerkt geneesmiddel bij dieren heeft een brede
weefseldistributie aangetoond, maar een lage concentratie in de hersenen. Kleine hoeveelheden van het geneesmiddel dringen door de placenta bij ratten.
Biotransformatie
Domperidone ondergaat een snel en uitgebreid levermetabolisme door hydroxylering en N‐dealkylering. In‐vitro experimenten naar het metabolisme met
diagnostische remmers hebben aangetoond dat CYP3A4 een van de voornaamste isozymen is van cytochroom P‐450 dat betrokken is bij de N‐dealkylering van
domperidone, terwijl CYP3A4, CYP1A2 en CYP2E1 betrokken zijn bij de aromatische hydroxylering van domperidone.
Eliminatie
De urinair en fecaal uitgescheiden hoeveelheid bedraagt respectievelijk 31 en 66% van de orale dosis. De proportie van het in onveranderde vorm uitgescheiden
geneesmiddel is klein (10% van de fecale uitscheiding en ongeveer 1% van urine‐uitscheiding). De plasmahalfwaardetijd na een éénmalige orale dosis is 7‐9 uur bij
gezonde proefpersonen, maar is langer bij patiënten met een ernstige nierinsufficiëntie.
Leverinsufficiëntie
Bij proefpersonen met matige leverinsufficiëntie (Pugh Score 7 tot 9, Child‐Pugh score B) zijn de AUC en Cmax van domperidone respectievelijk 2,9‐ en 1,5 maal
groter dan bij gezonde proefpersonen. De vrije fractie neemt met 25% toe, en de terminale eliminatiehalfwaardetijd is verlengd van 15 tot 23 uur. Patiënten met
lichte leverinsufficiëntie vertonen een iets lagere systemische blootstelling dan gezonde proefpersonen op basis van de Cmax en de AUC, zonder verandering in
eiwitbinding of terminale halfwaardetijd. Proefpersonen met ernstige leverinsufficiëntie werden niet bestudeerd. Domperidone is gecontra‐indiceerd bij patiënten
met matige tot ernstige leverinsufficiëntie (zie rubriek 4.3).
Nierinsufficiëntie
Bij proefpersonen met ernstige nierinsufficiëntie (creatinineklaring<30 ml/min/1,73m2) nam de eliminatiehalfwaardetijd van domperidone toe van 7,4 tot 20,8 uur,
maar was de geneesmiddelconcentratie in plasma lager dan bij gezonde vrijwilligers.
Aangezien zeer weinig geneesmiddel (ongeveer 1%) in onveranderde vorm wordt uitgescheiden via de nieren, is het onwaarschijnlijk dat de dosis van één toediening
moet worden aangepast bij patiënten met nierinsufficiëntie.
Bij herhaalde toediening moet de toedieningsfrequentie echter verlaagd worden tot 1 of 2 maal daags, afhankelijk van de ernst van de stoornis, en kan het nodig zijn
om de dosis te verlagen.
Korte Berichten nr. 7 - 15 april 2019 9
5. FARMACOLOGISCHE EIGENSCHAPPEN
5.1 Farmacodynamische eigenschappen
5.2 Farmacokinetische eigenschappen
Bijlage 1: Betrokken VHB‐houders, contactgegevens en namen van de geneesmiddellen
Bijlage 2: Uittreksels van de relevante rubrieken van de SKP, met de vermelding van de aangebrachte updates