COMMUNIQUÉS DES FIRMES
Classe pharmacothérapeutique : Propulsifs, Code ATC : A03F A 03
La dompéridone est un antagoniste de la dopamine doté de propriétés antiémétiques.
La dompéridone traverse difficilement la barrière hémato‐encéphalique. Chez les utilisateurs de dompéridone, en particulier chez les adultes, les troubles
extrapyramidaux sont très rares, mais la dompéridone entraîne une libération de prolactine par l’hypophyse. Son effet antiémétique peut être dû à une combinaison
d’effets (gastrokinétiques) périphériques et à un antagonisme des récepteurs dopaminergiques dans la zone‐gâchette chimioréceptrice, laquelle est située en dehors
de la barrière hémato‐encéphalique, dans l’area postrema. Les études chez l’animal, ainsi que les faibles concentrations trouvées dans le cerveau, indiquent un effet
majoritairement périphérique de la dompéridone sur les récepteurs dopaminergiques.
Des études chez l’homme ont prouvé que la dompéridone par voie orale augmente le tonus du sphincter oesophagien inférieur, améliore la motilité antroduodénale
et accélère la vidange gastrique. Il n’y a pas d’effet sur la sécrétion gastrique.
Conformément à la directive ICH‐E14, une étude approfondie de l'intervalle QT a été réalisée. Cette étude comportait un placebo, un comparateur actif et un témoin
positif et elle a été conduite chez des sujets sains à une dose de 10 ou 20 mg de dompéridone administrée 4 fois par jour jusqu'à une dose quotidienne maximale de
80 mg. Cette étude a mis en évidence une différence maximale de l'intervalle QTc entre la dompéridone et le placebo (d'après la méthode des moindres carrés pour
la variation par rapport à l'inclusion) de 3,4 ms avec 20 mg de dompéridone administrés 4 fois par jour au Jour 4. L'IC bilatéral à 90 % (1,0 à 5,9 ms) n'a pas dépassé 10
ms. Aucun effet cliniquement pertinent sur l'intervalle QTc n'a été observé dans cette étude lorsque la dompéridone a été administrée jusqu'à une dose de 80
mg/jour (c’est‐à‐dire, plus de deux fois la dose maximale recommandée).
Toutefois, deux études antérieures d'interactions médicamenteuses ont montré un certain allongement de l'intervalle QTc en cas d'administration de la dompéridone
en monothérapie (10 mg 4 fois par jour). La différence moyenne la plus importante de l'intervalle QTcF, ajustée en fonction du temps, entre la dompéridone et le
placebo a été respectivement de 5,4 ms (IC à 95%: ‐1,7 à 12,4) et 7,5 ms (IC à 95% : 0,6 à 14,4).
Étude clinique chez les nourrissons et les enfants jusqu’à 12 ans
Une étude prospective multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo, à groupes parallèles, a été menée pour évaluer la sécurité et
l'efficacité de la dompéridone chez 292 enfants atteints de gastro‐entérite aiguë âgés de 6 mois à 12 ans (âge médian 7 ans). En plus du traitement de réhydratation
orale (TRO), les patients randomisés ont reçu une suspension buvable de dompéridone à raison de 0,25 mg/kg (jusqu'à un maximum de 30 mg de dompéridone/jour)
ou un placebo, 3 fois par jour, pendant 7 jours au maximum. Cette étude n'a pas atteint l'objectif principal, qui était de démontrer que la suspension de dompéridone
associée au TRO est plus efficace que le placebo associé au TRO pour réduire les épisodes de vomissements pendant les premières 48 heures après la première
administration du traitement (voir section 4.2).
Absorption
La dompéridone est rapidement absorbée après administration orale, avec un pic de concentration plasmatique atteint en 1 h environ. Les valeurs de la Cmax et de
l'aire sous la courbe (ASC) de la dompéridone augmentent proportionnellement à la dose dans l'intervalle de doses comprises entre 10 mg et 20 mg. Une
augmentation de 2 à 3 fois de l'ASC de la dompéridone a été observée en cas d'administrations répétées quatre fois par jour (toutes les 5 h) de dompéridone pendant
4 jours.
Bien que la biodisponibilité de la dompéridone soit plus élevée chez les sujets sains en cas de prise après un repas, les patients ayant des troubles gastro‐intestinaux
doivent prendre la dompéridone 15 à 30 minutes avant le repas. Une acidité gastrique réduite diminue l'absorption de la dompéridone. La biodisponibilité orale
diminue en cas d'administration concomitante préalable de cimétidine et de bicarbonate de sodium.
Distribution
La dompéridone se lie à 91 à 93% aux protéines plasmatiques. Des études de distribution avec des médicaments radiomarqués chez des animaux ont montré une
large distribution dans les tissus, mais une faible concentration dans le cerveau. De faibles quantités de médicament traversent le placenta chez le rat.
Biotransformation
La dompéridone subit un métabolisme hépatique rapide et important par hydroxylation et N‐désalkylation. Les études de métabolisme in vitro utilisant des
inhibiteurs diagnostiques ont révélé que le CYP3A4 est une forme majeure du cytochrome P450 jouant un rôle dans la N‐désalkylation de la dompéridone, alors que
le CYP3A4, le CYP1A2 et le CYP2E1 interviennent dans l'hydroxylation aromatique de la dompéridone.
Élimination
Les excrétions urinaire et fécale représentent respectivement entre 31 et 66% de la dose orale. La proportion de médicament excrété sous forme inchangée est faible
(10% de l’excrétion fécale et environ 1% de l’excrétion urinaire). La demi‐vie plasmatique après une dose orale unique est de 7 à 9 heures chez les sujets sains, mais
est prolongée chez les patients souffrant d’insuffisance rénale grave.
Insuffisance hépatique
Chez les sujets présentant une insuffisance hépatique modérée (score de Pugh 7 à 9, classification B de Child‐Pugh), l’ASC et la Cmax de la dompéridone sont
respectivement 2,9 et 1,5 fois supérieures à celles de sujets sains.
La fraction libre est augmentée de 25%, et la demi‐vie d'élimination terminale est prolongée, passant de 15 à 23 heures. Les sujets atteints d'une légère insuffisance
hépatique montrent, sur la base de la Cmax et de l'ASC, une exposition systémique légèrement inférieure à celle des sujets sains, sans qu'il y ait de changement dans
la liaison aux protéines ni dans la demi‐vie terminale. Aucune étude n’a été menée chez des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère. La dompéridone est
contre‐indiqué en cas d’insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir rubrique 4.3).
Insuffisance rénale
Chez les sujets présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min/1,73m2), la demi‐vie de la dompéridone a été augmentée, passant de
7,4 à 20,8 heures, mais les taux plasmatiques du médicament sont inférieurs à ceux observés chez des sujets sains.
Etant donné que la dompéridone n’est que très faiblement excrétée sous forme inchangée (environ 1%) via les reins, il est peu probable que lors d’une administration
unique, la dose doive être ajustée chez les patients atteints d’insuffisance rénale.
Cependant, en cas d’administrations répétées, la fréquence d’administration doit être réduite à une ou deux prises par jour en fonction du degré de l’insuffisance
rénale et une diminution de la dose peut s’avérer nécessaire.
Nouvelles Brèves N° 7 - 15 avril 2019 9
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
5.2. Propriétés pharmacocinétiques
Annexe 1 : Titulaires d’AMM concernés, coordonnées et noms des médicaments
Annexe 2 : Extraits des sections pertinentes du RCP, indiquant les mises à jour apportées